百科：人造氣管移植與諾貝爾獎評委辭職真相

2016年2月8日，瑞典諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會秘書長烏爾班·倫達爾宣布辭職。隨后，2月12日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院副院長安德斯·哈姆斯滕也宣布辭職。
　　瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院是負責諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評選的機構(gòu)，由這一機構(gòu)挑選的該學院和世界其他學術(shù)機構(gòu)的成員組成諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會，共有50位評委。倫達爾和哈姆斯滕都是評委，他們?yōu)楹卧谝粋€月內(nèi)相繼辭職？
　　緣起學術(shù)不端
　　倫達爾和哈姆斯滕的辭職都與學術(shù)不端有關(guān)，但并非他們二人有學術(shù)不端行為，而是與他們有關(guān)系的人有學術(shù)不端行為，并且被調(diào)查證實。這個人就是哈姆斯滕在2010年聘請到卡羅林斯卡醫(yī)學院擔任客座教授的外科醫(yī)生馬基亞里尼，后者的學術(shù)不端行為體現(xiàn)在其研發(fā)和進行的人造氣管移植上。

　　馬基亞里尼是意大利人，1986年獲意大利比薩大學碩士學位，1997年獲法國弗朗什-孔泰大學博士學位，是國際再生醫(yī)學和干細胞生物工程領(lǐng)域的知名專家。他的研究團隊創(chuàng)造性地利用干細胞和塑料氣管再造人造氣管組織，并用于移植。這項發(fā)明成果發(fā)表于著名期刊《自然通信》，被業(yè)內(nèi)同行譽為再生醫(yī)學和干細胞生物工程學領(lǐng)域的突破性成就。
　　但是，在馬基亞里尼利用人造氣管為病人移植的過程中不僅有造假行為，而且造成了接受移植者的大量死亡。2011～2014年間，他對8名患者進行了人造氣管移植，其中有6人死亡。
　　例如，有一名患者雖然患有慢性增生性咽喉部腫瘤，但未形成氣道阻塞，也接受了人造氣管移植。但是，患者在移植人造氣管后3個半月死亡。另有一名病人移植了人造氣管僥幸活了下來，但是已經(jīng)完全沒有辦法自主呼吸。
　　不過，根據(jù)國際上一個叫撤稿網(wǎng)站的學術(shù)網(wǎng)站披露，馬基亞里尼最嚴重的學術(shù)不端行為是，在他所有進行手術(shù)的患者中，只有一名患者簽署了知情同意書。這名患者也是馬基亞里尼的第一名患者，是來自厄立特里亞的冰島留學生。
　　對這些人造氣管移植患者死亡的原因當然有不同看法，有人認為是人造氣管移植后所致，也有人認為是患者原發(fā)性疾病所致。但是，患者和一些專業(yè)人員質(zhì)疑的地方是，馬基亞里尼的人造氣管是否獲得臨床驗證，既證明其是安全的，又證明其是有療效的。另外，接受移植的患者是否適宜移植人造氣管？這些質(zhì)疑的核心是，馬基亞里尼對患者進行人造氣管移植是否只是把患者當作“臨床試驗老鼠”來驗證他所發(fā)明的“再生人造氣管”。
　　此外，馬基亞里尼的學術(shù)不端或造假在于，盡管8例人造氣管移植手術(shù)已有6例死亡，但所有這些手術(shù)都被馬基亞里尼寫進論文，聲稱手術(shù)獲得成功。同時，2016年1月瑞典SVT電視臺播放了一個有關(guān)馬基亞里尼進行的臨床試驗結(jié)果的紀錄片，披露了2014年指控馬基亞里尼的4名醫(yī)生受到不公正待遇。
　　這4名醫(yī)生也于2016年2月1日寫信給哈姆斯滕副院長和其他管理者，提供了他們受到不公正待遇的更詳細證據(jù)。他們提出，在紀錄片被公布前，卡羅林斯卡醫(yī)學院領(lǐng)導(dǎo)人根本沒有意識到馬基亞里尼工作問題的嚴重程度，甚至有轉(zhuǎn)移視線，推脫責任的嫌疑。2014年2月21日后，哈姆斯滕副院長雖然反復(fù)接到舉報，甚至受到來自媒體的壓力，但是一直沒有認真組織調(diào)查。
　　人造氣管移植的真相
　　馬基亞里尼進行的人造氣管移植始于2011年7月底，他與英國倫敦大學的亞歷山大·賽富林教授共同設(shè)計了Y形人造器官支架。這個支架由類似塑料的一種聚合材料制成，患者的干細胞被“栽培”于支架上兩天后能長出患者的氣管細胞。由于人造器官外部組織來自患者自身的干細胞，因此當器官被植入時，不會受到患者的免疫系統(tǒng)的排斥。

　　馬基亞里尼的這次手術(shù)是在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院完成的，是人類首次進行的人造氣管移植手術(shù)，被視為具有里程碑的意義。接受人造氣管移植的患者當年36歲，是一名居住在冰島的厄立特里亞留學生，在移植人造氣管前患有危及生命的氣管癌。當時手術(shù)進行了12個小時，患者遍布癌腫的氣管被切除，植入了人造氣管。
　　同時，這一手術(shù)也被視為定制器官的開始，因為愿意捐贈器官的人并不多，器官移植總是受到供體器官的限制，因而定制器官成為擴大供體器官的一個選項，也是再生醫(yī)學的新成就。
　　但是，獨立的調(diào)查發(fā)現(xiàn)正是在馬基亞里尼進行的這第一例手術(shù)時就開始造假。當時馬基亞里尼把手術(shù)結(jié)果投到《柳葉刀》雜志發(fā)表，文章稱病人接受氣管移植5個月后沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，但并沒有關(guān)于此事的臨床記錄。馬基亞里尼的論文只披露手術(shù)后11周的臨床記錄。此論文已被接受但仍未發(fā)表時，該病人因并發(fā)癥重新住院。但馬基亞里尼并未告知《柳葉刀》雜志社，因此把這一病例當成完全成功的病例進行了報道。
　　此外，在當時也有專業(yè)人員對這種人造氣管提出了懷疑，認為在移植后可能產(chǎn)生排異反應(yīng)和其他問題，因為這種人造氣管雖然是仿生程度最高的氣管，但是還不具有完全生理功能。
　　果然，馬基亞里尼對多名病人移植人造氣管后出現(xiàn)了問題，其中一些問題不是發(fā)生在卡羅林斯卡醫(yī)學院，而是在該院以外進行的手術(shù)。一個典型的手術(shù)發(fā)生在俄羅斯。33歲的朱莉亞在2008年遭遇車禍，接受了氣管切開術(shù)治療。后來，做手術(shù)的部位常常疼痛。她得知馬基亞里尼能進行人造氣管移植術(shù)后，就想請馬基亞里尼為其植入人造氣管，以避免疼痛，能像正常人一樣生活。
　　手術(shù)于2012年在俄羅斯的克拉斯諾達爾進行，因為在那里馬基亞里尼領(lǐng)導(dǎo)著一個由政府資助的再生醫(yī)學項目。但是，在接受手術(shù)的1年后，被移植進朱莉亞體內(nèi)的人造氣管失去了作用，并且不得不被替換。1年多后，朱莉亞去世。
　　這個事件引發(fā)了對馬基亞里尼的人造氣管移植的調(diào)查。2014年馬基亞里尼在寫給《自然》雜志的郵件中稱，朱莉亞是“在一種病重到近乎絕望的可怕狀態(tài)下”找到了他，他才答應(yīng)做這一手術(shù)。但實際情況是，朱莉亞的生命并未處于受到威脅的狀況。這與此前馬基亞里尼所表示的，他只對所患疾病已危及生命的患者嘗試進行這種危險的手術(shù)的陳述不符。實際上，馬基亞里尼對并不適用于這種手術(shù)的朱莉亞進行了手術(shù)。而且，在馬基亞里尼發(fā)表的論文中也并未如實描述這例人造器官移植手術(shù)的結(jié)果。難以認清的人造器官移植難題
　　盡管是醫(yī)學權(quán)威，但倫達爾和哈姆斯滕都可能沒有意識到人造器官移植出現(xiàn)的一些難以解決的問題。正如第三方獨立調(diào)查小組所認為的那樣，卡羅林斯卡醫(yī)學院領(lǐng)導(dǎo)人根本沒有意識到馬基亞里尼移植人造器官問題的嚴重程度。
　　該領(lǐng)域的專家分析，要成功制造出人造器官并移植，會面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。例如，干細胞要怎樣才能按比例生成人造器官的各種細胞成分。即便這些細胞成分都產(chǎn)生了，如何才能讓它們有機組合在一起，并執(zhí)行特定的生理功能。另外，人體的組織器官都受神經(jīng)支配，人造器官即便研制成功，在移植進患者體內(nèi)后，如何與原有的支配器官的神經(jīng)吻合并接受體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的統(tǒng)一指揮等，都需要完美解決。
　　當然，移植后的人造器官是否會受到機體免疫系統(tǒng)的排異更是需要長時間才能解決的問題。即便當初如馬基亞里尼所指出的那樣，剛開始移植進患者體內(nèi)的人造器官由于是患者本人干細胞生長在支架表面上，不會受到受者機體免疫系統(tǒng)的攻擊，但時間一長，人造器官表面的干細胞不再維持功能或衰退死亡后，就有可能露出支架，結(jié)果也可能造成機體免疫系統(tǒng)對人造器官的排異，釀成事故。
　　也許，這些原因都可能造成了馬基亞里尼對8名患者移植人造氣管后有6人死亡。當然，問題的關(guān)鍵是，馬基亞里尼并沒有如實在研究論文和報告中反映這些問題，反而一再稱其手術(shù)是成功的。
　　雖然哈姆斯滕于1978年獲得卡羅林斯卡醫(yī)學院醫(yī)學博士學位，1982～1986年接受心臟病?？婆嘤?xùn)和內(nèi)科醫(yī)生培訓(xùn)，1990年晉升為副教授，1999年晉升為教授，2013年被任命為卡羅林斯卡醫(yī)學副院長，但對于前沿學科人造器官的研發(fā)和移植的了解也是隔行如隔山。而且，在人們反映馬基亞里尼的人造器官有種種問題并進行了獨立的第三方調(diào)查后，哈姆斯滕還認為馬基亞里尼沒有什么問題。甚至在卡羅林斯卡醫(yī)學院外部委托調(diào)查發(fā)現(xiàn)馬基亞里尼確實有學術(shù)不端行為的情況下，哈姆斯滕竟然宣布排除對馬基亞里尼的學術(shù)不端指控，繼續(xù)聘用馬基亞里尼。
　　作為諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會秘書長的倫達爾對馬基亞里尼學術(shù)不端行為涉入不是太深。倫達爾是卡羅林斯卡醫(yī)學院發(fā)育遺傳學家，他只是在2010年參與招聘馬基亞里尼為卡羅林斯卡醫(yī)學院客座教授。但是，出于對諾貝爾獎公正和純潔性的尊重，倫達爾辭去諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會秘書長的職務(wù)。而且，倫達爾還會參與對馬基亞里尼學術(shù)不端行為的深入調(diào)查。2015年正是倫達爾宣布中國科學家屠呦呦和日本科學家大村智、愛爾蘭科學家坎貝爾共同獲得該年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。受馬基亞里尼學術(shù)不端行為的影響，倫達爾擔任諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會秘書長僅有一年的時間，是諾貝爾獎歷史上最短的生理學或醫(yī)學獎委員會秘書長。
　　歷史的教訓(xùn)
　　為避免在馬基亞里尼學術(shù)不端行為中陷得更深和維護諾貝爾獎的聲譽，兩名諾貝爾獎評委雙雙在同一個月先后辭職，這其中還有更深的歷史原因。
　　1995年8月，瑞典的《每日新聞》發(fā)表了一篇長文，詳細敘述了1986年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎被賄賂買走的內(nèi)情。意大利的生物學家里塔·萊維·蒙塔爾奇尼因發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子而與另一名美國科學家史坦尼·科恩共同獲得1986年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，因為他們的研究揭示了神經(jīng)生長和演變的規(guī)律，對理解調(diào)節(jié)細胞和器官生長的機制十分重要。
　　蒙塔爾奇尼在實驗中證明，移植到小雞胚胎中的小鼠腫瘤組織即使不直接與胚胎發(fā)生神經(jīng)組織接觸也能誘發(fā)神經(jīng)生長，這是腫瘤組織中的神經(jīng)生長因子在起作用。此后科恩又純化了神經(jīng)生長因子，證明它是一種蛋白質(zhì)并確定了它的氨基酸序列。然后科恩還在使用含有神經(jīng)生長因子的小鼠唾液腺的天然提取物時發(fā)現(xiàn)了小鼠的另一種生長因子，后來命名為表皮生長因子。后來的研究還發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子能促進皮膚細胞、角膜、免疫系統(tǒng)、肝臟、血細胞、甲狀腺、卵巢及垂體腺的增生。由此諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會認為這兩種生長因子在臨床上大有用途，并且已經(jīng)被證明能促進動物傷口愈合，而且重組的表皮生長因子也已經(jīng)用于人的臨床試驗。神經(jīng)生長因子也對損傷組織的修復(fù)有效。研究這兩種生長因子的功能將有助于進一步了解發(fā)育缺陷、老年性癡呆、傷口愈合、肌肉萎縮及某些腫瘤?；谶@些成就，1986年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了他們兩人。
　　然而有人指出蒙塔爾奇尼的獲獎是賄賂的結(jié)果，其實她的研究并非那么重要。這個指控事出有因。
　　1995年意大利司法部著手調(diào)查被指控的前健康和衛(wèi)生部部長波喬利尼，指控說這名衛(wèi)生部部長在任職期間利用職權(quán)從意大利醫(yī)藥品廠家收取了大量賄賂。波喬利尼于1994年被捕，他任意大利衛(wèi)生部部長長達20年。在審訊中波喬利尼除了供認他的受賄行為外，還牽扯出了另一樁事情，這就是對諾貝爾獎委員會行賄。他交待稱，為了讓蒙塔爾奇尼獲得1986年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，意大利的一個藥廠曾向諾貝爾獎基金會贈送了高達14億里拉的巨款。這家藥廠就是蒙塔爾奇尼所服務(wù)過的菲迪亞公司下屬的一家藥廠，而實際上行賄也是菲迪亞公司所為。
　　行賄計劃要追溯到20世紀80年代初，菲迪亞公司進行有計劃有目的的行賄。他們的如意算盤是，如果蒙塔爾奇尼能獲獎，那么今后該公司的所有醫(yī)藥產(chǎn)品都將會產(chǎn)生巨額效應(yīng)。從這個大局出發(fā)，菲迪亞公司開始了一系列秘密交易。公司先是拉攏瑞典的有關(guān)教授，特別是評選諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院中的評委。起先該公司是請這些評委們免費旅游，送給他們個人不少好處。此外該公司還授予這些評委一些只拿錢不干活的顧問頭銜。慢慢地有一些評委被收買了。他們不僅表示支持菲迪亞公司，而且許諾提名蒙塔爾奇尼獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
　　不了了之的行賄指控
　　另一方面，菲迪亞公司感到光拉攏諾貝爾獎評委還不太保險，因此又把行賄的目標瞄向以前的一些諾貝爾獎獲得者，因為他們的提名也舉足輕重。該公司請這些獲獎?wù)邊⒓訉W術(shù)會議，這些會議都圍繞蒙塔爾奇尼的研究方向和成果來進行。通過這樣的多次活動，漸漸取得一些諾貝爾獎獲獎?wù)叩暮酶?，此后菲迪亞公司又暗示他們提名蒙塔爾奇尼獲獎。當這一招又顯效后，菲迪亞公司又對蒙塔爾奇尼進行包裝。本來蒙塔爾奇尼已經(jīng)退休，該公司又請她回到公司任職，出資讓她進行研究，并多次舉辦有關(guān)蒙塔爾奇尼研究成果的研討會，讓她在國際上獲得足夠的名聲。通過這樣的多方活動，有關(guān)蒙塔爾奇尼獲獎的輿論逐漸形成。菲迪亞公司的努力得到了回報。1986年，蒙塔爾奇尼獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。從開始運作到蒙塔爾奇尼獲獎，該公司共支付了14億里拉的巨款。
　　既然菲迪亞公司肯花大價錢讓蒙塔爾奇尼獲獎就必然有它的意圖。原來該公司生產(chǎn)的藥品中有一些是有爭議的產(chǎn)品，而且該公司主要是靠一種有爭議的藥品獲得巨額利潤，這種藥品叫作克羅納西，占該公司銷售額的80%。這種藥物由于沒有進行過臨床試驗，只是對個別病人試用過，因而科學依據(jù)不足（臨床上如果要使用一種藥物，至少要進行動物試驗和人的一二三期試驗并經(jīng)過國家一級的衛(wèi)生行政部門的審批），因此該藥受到了懷疑，不能進入美國和歐洲大部分國家的市場，只能在西班牙、希臘和葡萄牙及意大利國內(nèi)銷售。
　　為了促使這種藥物進入歐美市場，菲迪亞公司策劃了一系列諾貝爾獎的評選行賄活動。在蒙塔爾奇尼獲獎后，該公司的信譽大大提高，克羅納西也自然而然地打入歐美市場。20世紀80年代末，該公司的營業(yè)額翻了一番。然而好景不長，到了1993年，意大利衛(wèi)生部門首先對菲迪亞公司的克羅納西進行調(diào)查，原因是該藥并不像該公司產(chǎn)品介紹的那樣療效顯著，而且相當多的病例幾乎沒有什么效果，投訴者日益增多，也令消費管理部門和衛(wèi)生管理部門煩惱不已。
　　經(jīng)過一番調(diào)查后，意大利當局下令禁止菲迪亞公司再生產(chǎn)這種藥物，同時禁止市場再銷售這種藥物。在對意大利前衛(wèi)生部部長的行賄案調(diào)查中這件事也被徹底曝光。此后，菲迪亞公司在幾個月內(nèi)便倒閉，公司被國家接管。
　　針對意大利前衛(wèi)生部部長的供認，諾貝爾獎基金會的常務(wù)董事米歇爾·索爾曼不得不站出來駁斥意大利前衛(wèi)生部部長波喬利尼的說法。他認為波喬利尼所供認的事實是完全不可能的，是根本不了解諾貝爾獎評選的操作過程而做出的猜測。因為諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的評選工作并非由基金會來進行具體操作，而是由卡羅林斯卡醫(yī)學院的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會來評選。
　　對此解釋，已在獄中的波喬利尼委托發(fā)言人做出了反駁。發(fā)言人說，波喬利尼對由精英分子組成的諾貝爾殿堂一無所知。他甚至不認識其中的任何人，他只說是那筆賄金支付給了評選諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者的那個機構(gòu)。如果不是諾貝爾獎基金會，那就是卡羅林斯卡醫(yī)學院的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會接受了這筆錢，這筆錢肯定是支付了，但是是分批支付的，錢款并沒有被退回。
　　在輿論進一步不利于諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會時，該委員會的主席站出來向世人進行解釋。他說，認為諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會收受賄賂這樣的事和對此事的指責毫無根椐。他承認菲迪亞公司當時的確是支持過神經(jīng)藥物的研究，同時也確實給過瑞典的一些研究人員以支持，但這和諾貝爾獎的評選是兩碼事，完全不能同諾貝爾獎扯到一起同日而語。
　　此后，1986年的諾貝爾獎評選過程中以及其他年代的一些評獎中有沒有行賄和金錢的作用也成了一樁無頭公案。
　　今天，倫達爾和哈姆斯滕兩名諾貝爾獎評委雙雙因馬基亞里尼學術(shù)不端行為辭職，這既可能是諾貝爾獎委員會的危機公關(guān)，也是其敢于正視現(xiàn)實和洗刷其歷史上曾被人懷疑不公正和不公平不良印象的努力。
　　【責任編輯】張?zhí)锟?/p>